On dört yaşındayken bir modellik ajansına kaydolur ve ajans sahibi Margaret O’Brien onu, 1996’da New York’a yetenek fuarına götürür ve çeşitli uğraşların sonucunda 1997 yılında The Ice Storm (başrollerde Kevin Kline ve Sigourney Weaver) adlı filmde ufak bir rol elde eder. Filmin yönetmeni Ang Lee Katie Holmes için şunları söyler: ‘ Katie’nin duruşu öyle masum ki ve bir o kadar da güzel ama aynı zamanda bu güzelliğin altında çok büyük bir zeka yatıyor ve Libbets rolü için tam aradığımız kişi’ .

1997 yılında yapımcılar Dawson’s Creek adlı yeni bir gençlik dizisi için başrollerden birine Katie’yi düşünmektedirler ancak Katie o sıralar oldukça yoğundur çünkü okulda Damn Yankees adlı oyunda oynamaktadır. Yine de seçmelere kargo yoluyla ses kaydını yollayarak katılır ve kazanır. Katie Holmes, Dawson’s Creek adlı dizide Joey Potter adlı karakter için seçilir. Dizi oldukça başarılı olur. Kısa zamanda Katie Holmes Seventeen, TV Guide, Rolling Stone gibi dergilere kapak olur. Dizi 1998-2003 yılları arasında gösterimde olur. İlk başrolü Disturbing Behavior adlı filmde oynar (1998).

2002 yılında Katie’nin rol aldığı Phone Booth adlı filmi en çok ses getiren filmi olur. Katie bir röpörtajında hiç bir zaman ilk onda yer alan bir aktris olmadığını söyler. Diğer filmleri Teaching Mrs. Tingle (1999), Wonder Boys (2000), The Gift (Üstsüz ve çıplak sahne aldığı tek filmdir), Abandon (2002), The Singing Detective (2003), Pieces of Abril, Thanksgiving, First Daughter. 2005’te oynadığı Batman Begins adlı film Katie’nin kariyerinin en önemli filmi olur.

Katie Holmes her sene FHM okuyucuları tarafından En Seksiler listesinde yer alır, 2003 yılında da En Güzel 50 İnsan listesinde yer alır. Holmes Dawson’s Creek adlı dizideki rol arkadaşlarından Joshua Jackson ile flört eder. Katie Rolling Stone dergisine verdiği demeçte ‘Joshua ilk aşkımdı, o kadar güzel ve tanımlanamaz duygular yaşadım ki Joshua her zaman en iyi arkadaşlarımdan biri olarak kalacaktır’ der. Ardından aktör Chris Klein ile beraber olur. Bir süre sonra Tom Cruise ile çıkmaya başlar, çiftin aldığı tepkiler çok olumludur, birlikte ilk basın görüntüleri 29 Nisan’da, Roma’da çekilir. 23 Mayıs’ta Tom Cruise Oprah Winfrey Show’da, Katie’te olan aşkını, program esnasında koltuğa çıkarak haykırır. Basında Tom Cruise’ın Scientology Tarikatı ile olan ilgisi her ne kadar olumsuz olarak yayılsa ve Katie’nin beyninin yıkandığı haberleri yayılsa da çift nişanlanır. İlişkilerinin başlamasının ardından Katie uzun zamandır birlikte çalıştığı menejerini kovarak yine bu tarikattan Jessica Rodriguez ile çalışmaya başlar. Katie Holmes 2005 yılında Thank You for Smoking adlı filmde rol alır. Ardından da Diane Keaton ve Queen Latifah ile birlikte rol aldığı Mad Money adlı film gelir. 18 Nisan 2006’da Katie, Suri adlı bir kız çocuğu dünyaya getirir ve bebek Katolik kilisesi tarafından vaftiz edilmez çünkü Tom ve Katie Scientolojistlerdir. 28 Kasım 2006’da Holmes ve Cruise İtalya’da evlenir ve Maldivler’de balayına giderler.