Jessica’nın ilk albümüyle yıldızı parladığında Ashlee de ona vokal yapmaktadır. Sonraları dizilerde ve filmlerde ufak roller almaya başlar; Malcolm in the Middle (2001), The Hot Chick (2002), 7th Heaven. 2003 yazında Ashlee Simpson Freaky Friday (Jamiee Lee Curtis ve Linsay Lohan’ın başrolünü paylaştığı) adlı filmin soundtarck çalışmasında Just Let Me Cry adında bir şarkı seslendirir. Ardından Geffen Plakçılık ile bir anlaşma imzalar.

Ashlee’nin ilk albümü Autubiography 2004 Temmuz ayında A.B.D.’de bir numaradan listelere girer. Simpson albümde yer alan şarkıların sözlerinin yazılmasında katkıda bulunmuştur. Albüm hem iyi hem kötü eleştiriler alır ve şarkıcının tarzı Avril Lavigne’nin pop ile Sheryl Crow rock tarzı arasında olarak nitelendirirlir. Albümden Pieces of Me yazın en başarılı şarkıları arasında olup Shadow ve La la adlı şarkılar daha az başarılı bulunur. Ashlee ablası Jessica ve yeni evlendiği kocası Nick Lachey’in evliliklerinin anlatıldığı Newlyweds: Nick and Jessica adlı reality şovda sık sık boy gösterir. Kısa bir süre sonra MTV için The Ashlee Simpson Show adlı kendi şov programını yapmaya başlar. Program 2004 ve 2005 yılları boyunca yayımlanır. İlk albümüne ek olarak Noel şarkılarından ve ablası Jessica Simpson ile seslendirdiği Little Drummer Boy’dan oluşan Christmas Past, Present and Future adlı aqlbümü çıkarır.

23 Ekim 2004 yılında Ashlee Simpson, Saturday Night Live adlı programa konuk olur ve programda canlı olarak iki şarkı seslendirecektir. İlk şarkısı olan Pieces Of Me’yi güzel ve sorunsuz bir şekilde söylemesinin ardından ikinci şarkısı Autobiography’i söylemeye başlayacakken, mikrofununu ağzına doğru götürmeden, geriden ilk şarkısı Pieces of Me’nin vokal melodileri duyulmaya başlar ve birden Ashlee hiç bir şey olmamış gibi şarkı söylemeyi kesip dans etmeye başlar ve ağlayarak sahneyi terk eder. MSNBC magazin yazarı Jeannette Walls sonraları olayı 1989 yılında Milli Vanilli’nin (MTV canlı performansları sırasında aslında playback yaptıkları ve gerçek söyleyenlerin başkası olduğu ortaya çıkar) başına gelenlerle karşılaştırır. Sonraları, Ashlee bu durumun asit reflü hastalığı sebebiyle şovda şarkılarının canlı söylememeyi tercih etmesinden kaynaklandığını söyler. Ashlee Simpson Şubat 2005 yılında Cosmopolitan dergisine kapak olur. Yine aynı ay turneye çıkar.

Ashlee Simpson Ağustos 2005’te sinemalardaki yerini almış, Undiscovered adlı bağımsız filmdeki yardımcı kadın rolü elde eder. Ancak bu filmdeki rolüyle en kötülerin seçildiği Razzie ödülüne layık olur. Film gişelerde de başarı kazanamaz. Ashlee’nin 2. albümü I Am Me 18 Ekim 2005’te piayasaya çıkar ve bir numaradan giriş yapar ama sonraki haftalarda albüm satışları düşer. Boyfriend ve L.O.V.E. adlı şarkılar ilk 20’ye girer. 2006’da Cosmopolitan, Blender, ELLE gibi dergilere kapak olur ve JANE dergisi tarafından 25 yaşın altındaki 25 Seksi Yıldız’dan biri seçilir.

12 Nisan 2006’da MTV Avusturalya Müzik Ödülleri’ni sunar ve En İyi Sanatçı ve En İyi Pop Video (Boyfriend) dallarında ödül alır. O sıralar Invisible adlı single çıkarır ve şarkı ilk 25’e girer.

2007 yılı boyunca Ashlee albüm çalışması yapar ve yeni albümü için Timbaland, Kenna, Chad Hugo gibi yapımcılarla çalışır. Ekim’de albümün çıkış tarihi olarak 2008 yılının ilk çeyreği oalarak açıklama yapılır. Ashlee kız kardeşinin aksine özel hayatı konusunda daha tutucu olup aktör Josh Henderson ve müzisyen Ryan Cabrera ile uzun süreli birliktelikler yaşamıştır.

Nisan 2006’da Ashlee’nin burnundan bir eseteik ameliyat olduğu yazılır ancak Ashlee bunu ne kabul eder ne de reddeder.